黄原胶亲水性骨架片体外释药的影响因素：
黄原胶亲水性骨架片体外释药的影响因素，以茶碱为模型药物，制备了黄原胶亲水性骨架片，研宄了体外释药的影响因素.结果表 明，茶碱黄原胶亲水性骨架片的释药速率与骨架片中黄原胶的用量和溶出条件（转速.介质离子强 度.pH值)有关，但与制备工艺条件无关.溶出介质中离子对其释药机制有影响.黄原胶能有效控 制骨架片中药物释放，是一种优良的亲水性骨架材料.
黄原胶（xanthan gum)是米用黄单胞菌属 (Xanthomonos campestris)微生物对糖发酵后提 炼成的一种生物高分子多聚糖.黄原胶水溶液在 低浓度时就具有很高的粘度，其粘度受pH值和 温度影响很小.另外，黄原胶与半乳甘露聚糖(如 槐豆胶、瓜尔胶)合用时，具有明显的协同増粘作 用.在药剂学领域黄原胶目前主要用于液体和半 固体制剂中起増稠、助悬、乳化和稳定作用〔1].近 年来，国外已有许多学者对黄原胶在缓释固体制 剂中的应用进行了积极的研究12 ~7〕，以吲哚美辛 和吲哚美辛钠为模型药物的黄原胶亲水性骨架片 在人体内药物动力学研究得到令人满意的结 果〔5〕.而目前国内对黄原胶在缓释固体制剂中的 应用研究不多.本文以在水中微溶的茶碱为模 型药物，制备了黄原胶亲水性骨架片.通过体外释 放实验，研宄影响其释药速率的因素和释药机制， 为黄原胶在缓释固体制剂中的应用提供依据.
1药品与仪器
茶碱(沈阳克达制药厂）黄原胶(淄博中轩生 物制品有限公司）TDP型单冲压片机（上海第一 制药机械厂）78X-2型片剂四用测定仪（上海黄 海药检仪器厂）RCD-3型药物溶出仪（上海黄海 药检仪器厂）WFZ800-D2紫外分光光度计（北京 第二光学仪器厂）.
2骨架片制备
按表1所列骨架片各处方，将茶碱与黄原胶、 淀粉混匀后，再加入1%硬脂酸镁，混匀，压制成 直径9 mm片剂，片剂硬度为（7±1)kg.其中，F1 处方另用乙醇湿法制粒后压片，以考察湿法制粒 对黄原胶骨架片释药速率的影响.
Tab 1 Formulations for matrix tablets containing
theophylline, xanthan gum and starch
Formulation
NoFormulation amount/ mg
TheophyllineXanthan gumS t arch
F11002080
F21004060
F31006040
3茶碱黄原胶骨架片释放度测定
3.1标准曲线的绘制
分别以蒸馏水、人工胃液和人工肠液为介质，黄原胶亲水性骨架片体外释药的影响因素， 配成浓度为4、6、8、10、12、14 Mg/mL的茶碱溶 液，在波长272 nm处测定吸收度，以浓度对吸收 度回归得3种不同介质中标准曲线方程为:在蒸 馏水中：C = — 0. 130 0+ 18. 304 8A (r = 0.9999);在人工胃液中：C = — 0. 354 8 + 20.927 2A (r= 0.999 7)在人工肠液中：C = -0. 437 5+19. 660 9A(r =0. 999 7).
3. 2释放度测定
将以上制备的骨架片分别按《中华人民共和 国药典》(1995年版)二部附录规定的第一法进行 试验，溶出介质（蒸馏水、人工胃液或人工肠液） 900 mL,转速分别为 50、75、100 r/min,温度（37
±0. 5) °c定时取样，同时补加等量的溶出介质.样 品经微孔滤膜过滤，取续滤液经适当稀释后在
272 nm处测定吸收度、释放百分率.
4释放度数据处理
将茶碱黄原胶骨架片在不同条件下得到的释 放度数据，分别用以下方程拟合：
零级方程:R%=a1+b1t; —级方程上（100— R %)= a2— b21; Higuchi 方程 R %= a3+ b311/2; Peppas 方程：R %= b4 广.
方程中R %为累积释放百分率，…，a2, a3和 b1, b2, b3, b4分别是拟合曲线的截距和斜率. Peppas方程中n值可以用于解释亲水性凝胶骨 架片的释药机制〔9〕一般认为：当n<0. 45时，药 物释放以Fick扩散为主；当0. 45< n<0. 89时, 药物释放以非Fick扩散为主（即药物通过凝胶层 扩散和骨架溶蚀释放）当n> 0. 89时，药物释放 以骨架溶蚀为主.另外，用t50表示从骨架片中释 放50%药物所需时间，可以用它来比较释药 快慢.
5结果与讨论
5. 1黄原胶用量对释放的影响
在以蒸馏水为释放介质，转速为50 r/min 时，黄原胶亲水性骨架片体外释药的影响因素，茶碱黄原胶骨架片释药数据见表2.骨架片中 黄原胶用量对释药速率有明显影响.这是因为随 着骨架片中黄原胶用量的增加，水化后形成的凝 胶层粘度相应提高.结果，凝胶层溶蚀速率减慢, 使药物从凝胶层向介质中扩散速率变慢,释药速 率降低，t50增大.释药数据用零级方程拟合很好 (r> 0. 999).而且，以Peppas方程拟合，n值都大 于0. 89.可见，茶碱黄原胶骨架片释药主要以骨 架溶蚀为主.
Tab. 2 Effect of xanthan gum concentration on the kinetics of theophylline release from xanthan gum tablets( n = 3)
F orm ula Lio n
NoZero order rn15(/ min
F10 999 80. 940375
F20 999 50. 8 99488
F30 999 70. 893556
5. 2转速对释放的影响
0246810
"h
Fig. 1 Effect of rotation speeds on the release rate of theo¬phylline from xanthan gum matrix tablets( n = 3). F2in distilled water, by the basket method
♦— 50 r/ min □ — 75 r/min ■ — 100 r/ min
5.3溶出介质离子强度对释放的影响
据文献报道〔2~4]，溶出介质中离子强度对黄 原胶骨架片中药物释放有明显的影响.而人体胃 肠液离子强度W)范围是0. 010〜0. 166〔10〕因 Na+与C厂是胃肠液中主要的离子，故选择M为 0. 10, 0. 20 的 2 种 NaCl 溶液（即 0. 1 mol/L, 0. 2 mol/L NaCl溶液）用于考查溶出介质离子强 度对茶碱黄原胶骨架片药物释放的影响.结果见 图2,黄原胶骨架片在蒸馏水与NaCl溶液两种溶 出介质中药物释放有明显的差异，但在0. 1 mol/ L和0. 2mol/L NaCl溶出介质中，其释药曲线相 似.已经证实,溶出介质离子的存在会提高黄原胶 分子玻璃化转变温度〔4〕降低其水化速度.结果 在释放前阶段(约前3h)溶出介质离子的存在加 快药物释放.同时，溶出介质离子的存在会降低黄 原胶骨架片的膨胀程度，提高形成的凝胶层的强 度.结果,释放后阶段在NaCl溶液中比蒸馏水中 药物释放反而更慢.
Fig. 2 Effect of ionic strength of dissolution media on the release rate of theophylline from xanthan gum ma¬trix tablets( n = 3). Fv 50 r min by the basket method
♦— distilled w aLer； I — 0. 1 mol" L 1 NaCl
100
o o o C
6 4 2
当转速为50 r/min和70 r/min时，茶碱黄原胶骨架片释药速度未见显著差异（见图1).黄原胶亲水性骨架片体外释药的影响因素，但当转速提高到100r/min时，由于骨架溶蚀加快,使药物释放略加快.但其零级释药机制不变. 71994-2(114 China Academic Journal Erectromc
释药机制研究结果见表3.从表3可以看出，水介质中以骨架溶蚀为主（n = 0. 939 5 )而在
溶出介质中离子的存在会改变黄原胶骨架片的药NaCl溶液介质中转变为以非Fick扩散为主（n =
物释放机制.茶碱黄原胶骨架片药物释放在蒸馏0. 625 6 ~0. 643 6).
Tab. 3 Effect of ionic strength of dissolution media on the release behavior of theophylline from xanthan
gum matrix tablets(n= 3) Fi，50 i/ min
Dissolution mediaCorrelation ^efficientn/5Q/ min
Zero orderFirst orderHiguchi
Distilled w ater0 9970.984 00. 986 40. 939 5375
0 1 mol°L_1 NaCl0.993 00.999 60. 998 00. 643 6548
0 2 mol°L_1 NaCl0.999 30.999 20. 996 80. 625 6562
♦— distilled water； □— 0. 1 mol0 L *HCl；
■— pH 6 8 buffer solution
5. 4溶出介质pH值对释放的影响
溶出介质pH值对黄原胶骨架片的药物释放 有明显的影响，如图3所示.这是因为黄原胶是阴 离子型生物高分子(pKa= 3. 1)在酸性溶出介质 中溶解性降低，不易形成凝胶层.结果，在酸性溶 出介质中黄原胶骨架片的药物释放比在中性或碱 性介质中释放快.黄原胶骨架片这种释药特点与 其它阴离子型亲水性高分子（如羧甲基纤维素钠、 海藻酸钠、卡波普)骨架片相似.而非离子型高分 子羟丙基甲基纤维素骨架片药物释放速度通常与 溶出介质pH值无关.
(n = 3). Fb 50 r/ mi^. by the basket method
5. 5制备工艺对释放的影响
分别采用湿法制粒和全粉末直接压片按FI 处方制备黄原胶亲水骨架片，释放度结果如图4 所示，2种不同的制备工艺对药物释放影响不大. 原因可能是黄原胶具有较大的水化速度，2种不 同的工艺制得的黄原胶茶碱骨架片都能迅速水化 形成凝胶保护层.
综上所述，茶碱黄原胶骨架片体外释药速度
of theophylline from xanthan gum matrix tabletsC n =3). Fi in distilled water. 50 i/ mi^. by the basket method
♦— direct compression ■ — wet granulation
介质离子强度、pH值)有关，但与制备工艺条件无 关.在以蒸馏水为释放介质时，黄原胶亲水性骨架片体外释药的影响因素，茶碱黄原胶骨架片 中药物以零级方程方式释放.而溶出介质中离子 的存在促使骨架片中药物以一级或Higuchi方程 方式释放.尽管黄原胶亲水性骨架片体外释药速 率受多种因素的影响，但其原料容易获得，且黄原 胶用量较低时就能有效地延缓药物释放，适于制 备药物含量较大的缓释制剂.同时，应该指出，国 产黄原胶的质量有待进一步提高，应尽快达到药 用规格，以便在我国制剂领域推广使用这一优良 辅料.
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